Akcja gry toczy się w 1899 roku. Jak stwierdził Rockstar: „Zaczął się koniec ery dzikiego zachodu, gdy stróże prawa polowali na ostatnie pozostałe bandy wyjętych spod prawa. Ci, którzy się nie poddadzą ani nie ulegną, są zabijani ”. Ta część Red Dead Redemption jest ewidentnie prequelem do poprzedniej. Nasz ukochany bohater z poprzedniej części „Johna Marstona” również można zobaczyć w zwiastunie z kilkoma zadrapaniami na twarzy i nożem na szyi.
Arthur Morgan i jego gang Van der Linde są zmuszeni do ucieczki, gdy napad się nie udaje. Mają największych łowców nagród i agentów federalnych ścigających ich po drogach Ameryki Zachodniej, zgodnie z tym, co ujawniło do tej pory Rockstar Games. Ale jedno jest pewne, droga ucieczki wydaje się im zawężać. Oto trzeci zwiastun Rockstar:
